Синдром Мабри (Синдром гиперфосфатазии с умственной отсталостью)

Синдром Мабри (синдром гиперфосфатазии с умственной отсталостью) был впервые описан в 1970 г. педиатром Чарльтоном Мабри. В 1988 г. было подтверждено, что заболевание имеет аутосомно-рецессивный характер наследования. Позже в ходе исследований было выяснено, что определенная разновидность мутаций имеет Х-сцепленный тип наследования. Об этнических или географических особенностях распространенности синдрома судить достаточно сложно, так как на сегодняшний день описано всего 114 случаев.

К возникновению синдрома Мабри могут приводить мутации генов (PIGV, PIGO, PGAP2 и пр.), кодирующих ферменты, которые участвуют в образовании гликозилфосфатидилинозитолов (ГФИ). Молекулы ГФИ синтезируются в несколько стадий с участием ряда ферментов. Генетический дефект одного из этапов каскада реакции образования ГФИ приводит к развитию подтипа синдрома Мабри. Всего известно 6 генов, мутации которых способны вызвать СГУО.

Гликозилфосфатидилинозитолы представляют собой сложные гликолипиды, которые также называют ГФИ-якорем, так как их основная функция заключается в том, что с их помощью к клеточным мембранам прикрепляются различные ГФИ-связанные белки. Всего известно более 150 таких белков, играющих важнейшую роль в межклеточной передаче сигналов и в метаболических процессах.

Особенно важное значение ГФИ имеют в процессах нейрогенеза и эмбриогенеза. Этим объясняется умственная отсталость и различные врожденные аномалии (дефекты развития скелета, сердечно-сосудистой системы и пр.). Отдельно стоит рассмотреть патогенетические механизмы эпилепсии при синдроме Мабри, которая имеет пиридоксин-чувствительный характер.

Производное пиридоксина (витамина В6) – пиридоксальфосфат –является одним из важнейших коферментов в образовании нейромедиаторов, главным образом, тормозных (гамма-аминомасляной кислоты). Для проникновения ПФ в центральную нервную систему должно произойти его дефосфолирирование. Этот процесс катализируется ферментом щелочной фосфатазой, которая в норме связывается с ГФИ-якорем мембран гематоэнцефалического барьера.

При генетическом дефекте образования ГФИ происходит нарушение связывания щелочной фосфатазы с мембраной ГЭБ (и, как следствие, возрастание ее концентрации в циркулирующей крови), из-за чего пиридоксальфосфат не может проникнуть в клетки ЦНС и участвовать в синтезе нейромедиаторов. Дефицит ГАМК приводит к подавлению тормозных процессов в нейронах, их гипервозбудимости и эпилепсии.

Проявления синдрома Мабри

Существует несколько типов синдрома Мабри в зависимости от мутантного гена:

• Тип 1: обусловлен мутацией гена PIGV, кодирующего альфа 1-6 маннозилтрансферазу II.
• Тип 2: развивается вследствие мутации гена PIGO, кодирующего фермент этаноламинфосфат-трансферазу III (EtNP-трансферазу III).
• Тип 3: причиной возникновения является мутация гена PGAP2.
• Тип 4: возникает вследствие мутации гена PGAP3. Данный ген, как и PGAP2, участвует в модификации ГФИ-якоря после синтеза на рибосомах.
• Тип 5: причиной выступает мутация гена PIGW, кодирующего фермент инозитолацилтрансферазу.
• Тип 6: вызван мутацией гена PIGY, кодирующего фермент ГФИ-ацетилглюкозаминтрансферазу (ГФИ-GlcNAc-трансферазу).

Клиническая картина синдрома Мабри может быть достаточно разнообразной. Это зависит от того, мутация какого гена спровоцировала развитие болезни. Однако наиболее типичными фенотипическими проявлениями выступают умственная отсталость и эпилептические припадки, которые встречаются при всех типах заболевания. Как правило, генерализованные эпилептические припадки представляют собой наиболее тяжелое проявление синдрома.

У всех детей уже в возрасте 1 года отмечается задержка психомоторного развития. С разной частотой выявляются различные сопутствующие патологии. Расщелина неба и генерализованная мышечная гипотония обнаруживаются приблизительно у половины пациентов. Вызывающие значительное ухудшение зрения поражения глаз в виде катаракты, атрофии передней радужной оболочки встречаются у 10% больных. Нейросенсорная тугоухость выявляется в 8% случаев.

Аномалии желудочно-кишечного тракта представлены аноректальными мальформациями, атрезией пищевода, ректальными пролапсами. Известны случаи сочетания синдрома Мабри с болезнью Гиршпрунга. Нередко отмечаются урогенитальные аномалии – гидроцеле, расширение почечной лоханки, мегауретер и пр. Часты дефекты костного скелета – лицевой дисморфизм, изменения размеров черепа (микроцефалия, макроцефалия), брахифалангия (14-36%). Из гормональных нарушений может встречаться преждевременное половое созревание.

Вследствие разнообразия сопутствующих аномалий синдром Мабри может иметь большое количество осложнений. Основным фактором, определяющим тяжесть течения и являющимся частой причиной летальных исходов, выступает эпилепсия. Эпилепсия при синдроме Мабри очень трудно поддается лечению, часто припадки переходят в эпилептический статус. Аномалии ЖКТ со стенотическими изменениями могут приводить к кишечной непроходимости. Катаракта и нейросенсорная тугоухость в некоторых случаях заканчиваются потерей зрения и слуха.

Пациенты с синдромом Мабри в виду широкого спектра проявлений, зачастую находятся под совместной курацией врачей нескольких специальностей – педиатров, неврологов, травматологов-ортопедов, хирургов и пр. При осмотре обращает на себя внимание внешний вид пациента – дисморфия лицевого скелета (широкая переносица, гипертелоризм), характерны двигательные стереотипии, пониженный тонус мышц. При оценке когнитивных способностей отмечается значительная умственная отсталость. Назначаются дополнительные обследования, включающие:

• Биохимический анализ крови. Наиболее характерным изменением в биохимическом профиле крови является выраженное увеличение концентрации щелочной фосфатазы. При нарушении функции почек отмечается повышение уровня креатинина и мочевины.
• ЭЭГ. На электроэнцефалограмме обнаруживаются классические для эпилепсии изменения – комплексы спайк-волна различной частоты.
• МРТ. На церебральной МРТ нередко выявляются корковая атрофия и гипоплазия мозолистого тела. Может отмечаться расширение желудочков и цистерн.
• Генетические исследования. Ключевой метод исследования для диагностики синдрома Мабри – секвенирование, с помощью которого удается выявить дефектные гены биосинтеза ГФИ.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз проводится с другими генетическими расстройствами, сопровождающимися схожей неврологической симптоматикой: синдромом Дауна, синдромом Ангельмана и другими хромосомными аномалиями. Типичным отличительным признаком, позволяющим заподозрить синдром Мабри, выступает необъяснимое повышение содержания ЩФ в крови.

ЭЭГ ребенку

Консервативная терапия

В настоящее время не разработано эффективных методов терапии данного заболевания. Все методы лечения носят симптоматический и поддерживающий характер. Наиболее трудный аспект в лечении – пиридоксин-зависимая эпилепсия. Классические антиконвульсанты показывают крайне низкую эффективность.

Применяются высокие дозы витамина В6 в сочетании с фолиевой кислотой. Также имеются сообщения о снижении частоты эпиприступов при назначении специфических противоэпилептических препаратов – производных пирролидона. Данные ЛС отличаются по химической структуре и по механизму действия от стандартных противосудорожных средств.

Хирургическое лечение

Включает хирургическую коррекцию сопутствующих пороков развития, которых при синдроме может быть различное множество. При аномалиях органов ЖКТ производят наложение кишечных анастомозов, вывод колостомы, закрытие свищей. При повышенном тонусе анальных сфинктеров хирургические операции могут быть дополнены хемоденервационной терапией в виде инъекций ботулотоксина. Нейросенсорная тугоухость служит показанием для имплантации слухового аппарата.

Экспериментальное лечение

Продолжаются работы по поиску и разработке лекарственных препаратов для лечения данного заболевания. Опубликованы положительные эффекты применения D-маннозы у пациента с I типом синдрома Мабри. Данный изомер глюкозы продемонстрировал улучшение активности фермента, кодируемого геном PIGV. У больного наблюдалось улучшение состояния в виде снижения концентрации ЩФ, уменьшение частоты и тяжести эпилептических припадков. Использование D-маннозы может быть рекомендовано пациентам с PIGV мутацией.

Синдром Мабри является тяжелым заболеванием с неблагоприятным прогнозом. Основной причиной смерти выступает трудно поддающаяся терапии эпилепсия. Также факторами, значительно ухудшающими прогноз для продолжительности и для качества жизни, служат выраженная умственная отсталость и сопутствующие аномалии, требующие хирургической коррекции. Единственным методом первичной профилактики может служить пренатальная диагностика.