Синдром Лойса-Дитца

Болезнь описана в 2005 году педиатрами-генетиками В. Лойсом и Х. Дитцем из Университетской клиники Антверпена (Бельгия). Ввиду недавнего открытия заболевания масштабные эпидемиологические исследования еще не проводились, поэтому точная распространенность проблемы не установлена. В современной медицинской литературе описано около 1000 случаев. Предполагается, что частота синдрома Лойса-Дитца может быть достаточно высокой – около 1 случая на 50 тыс. населения, однако его диагностика затруднена из-за вариабельности симптомов и отсутствия стандартизированных критериев.

Болезнь возникает вследствие мутаций генов, которые кодируют работу трансформирующего фактора роста бета. Генетические аномалии вызывают нарушения в синтезе коллагеновых и эластиновых волокон, составляющих основу соединительной ткани. В современной генетике описано 6 типов синдрома Лойса-Дитца, каждый из которых ассоциирован с определенной генной мутацией:

• TGFBR1 (9q22.33) – 1-й тип, который встречается у 20-25% больных;
• TGFBR2 (3p24.1) – 2-й тип, который является наиболее распространенным и диагностируется в 55-60% случаев;
• SMAD3 (15q22.33) – 3-й тип, который составляет 5-10% случаев;
• TGFB2 (1q41) – 4-й тип, который занимает 5-10% случаев;
• TGFB3 (14q24.3) – 5-й тип, который наблюдается у 1-5% больных;
• SMAD2 (8q21.1) – 6-й тип, который диагностируется у 1% пациентов.

В 75% случаев мутации, ассоциированные с синдромом Лойса-Дитца, формируются de novo у людей без отягощенного семейного анамнеза. Причины спонтанной генетической изменчивости пока неизвестны. В 25% случаев аномалии генов передаются по наследству от родителей. Для развития заболевания ребенку достаточно получить один мутантный аллель от одного из родителей. Если кто-то из супругов болен, риск развития синдрома у детей составляет 50%, независимо от их пола.

При синдроме Лойса-Дитца наблюдается аномальное усиление сигнального пути, связанного с ТФР-бета. В норме этот белок участвует в регуляции процессов роста и дифференцировки клеток, стимулирует ядерные SMAD-протеины, которые обеспечивают синтез компонентов межклеточного матрикса. При гиперактивации он вызывает деструкцию и фрагментацию соединительнотканных волокон, которые располагаются в стенках сосудов, коже, опорно-двигательной системе, внутренних органах.

Типичные признаки синдрома Лойса-Дитца: гипертелоризм и легкое косоглазие (А), рост волос на нижней челюсти (B), небная расщелина и раздвоенный язычок (C), двусторонняя косолапость (D) и кифосколиоз (E, F).

У большинства пациентов с синдромом Лойса-Дитца клинические проявления возникают в детском возрасте, но не исключена вероятность манифестации заболевания у взрослых. Семейные формы патологии зачастую имеют более легкие симптомы, поэтому диагностируются позднее, чем спонтанные случаи болезни. Тип и интенсивность клинических признаков зависят как от генетического варианта синдрома, так и от индивидуального уровня экспрессии генов у конкретного больного.

Ведущий симптом при аномалии Лойса-Дитца – поражение кардиоваскулярной системы. Изменения соединительной ткани проявляются аневризмами разных отделов аорты, патологической извитостью сосудов головы и шеи, пролапсом митрального клапана. При синдроме 1-го и 2-го типа встречаются пороки сердца: дефект межпредсердной перегородки, открытый артериальный проток, двустворчатый аортальной клапан. При 3-м типе болезни развивается гипертрофия левого желудочка.

Второй характерный симптом заболевания – поражение опорно-двигательного аппарата. У больных определяется воронкообразная или килевидная грудная клетка, различные варианты сколиоза и кифоза, врожденная косолапость, разгибательные контрактуры. Для болезни Лойса-Дитца характерны множественные вывихи и подвывихи в суставах конечностей. Нарушения костно-суставной системы сопровождаются снижением мышечного тонуса.

У ¾ пациентов с синдромом Лойса-Дитца возникают характерные черепно-лицевые аномалии. У младенцев заболевание проявляется преждевременным закрытием сагиттального шва и непропорционально узкой головой (долихоцефалией). К характерным признакам относят широко посаженные глаза, расщелину неба, уплощение скуловых костей, раздвоение небного язычка. Кожа на лице и теле тонкая, полупрозрачная и легко ранимая, склонная к появлению трещин и высыпаний.

Наиболее опасные последствия болезни – расслоение аорты и разрыв аортальной аневризмы. Эти состояния чреваты летальным исходом при отсутствии экстренной медицинской помощи. К тяжелым осложнениям также относят спонтанный пневмоторакс, грыжи передней брюшной стенки, разрыв селезенки и кишечника. У беременных женщин возможен разрыв матки во время вынашивания ребенка или в процессе родов.

Больные с синдромом Лойса-Дитца предрасположены к аллергическим заболеваниям. Они в 4-5 раз чаще страдают от пищевой аллергии и экземы, находятся в группе повышенного риска бронхиальной астмы, эозинофильного эзофагита и гастрита. Заболевание также негативно влияет на зрительный аппарат, вызывая синдром «голубых склер», близорукость, патологию глазодвигательных мышц. В тяжелых случаях происходит отслойка сетчатки и необратимая потеря зрения.

Первичный осмотр пациента находится в компетенции педиатра или терапевта, после чего к обследованию привлекают профильных специалистов: кардиолога, ортопеда-травматолога, клинического генетика, офтальмолога. На консультации устанавливают наличие или отсутствие семейного анамнеза, определяют классические признаки соединительнотканной патологии. Для постановки точного диагноза проводятся такие методы:

• Эхокардиография. С помощью ультразвукового исследования сердца и крупных сосудов определяют расширение корня аорты, признаки аневризмы и расслоения ее стенок. ЭхоКГ помогает обнаружить митральный пролапс и другие врожденные аномалии сердца, оценить сократительную функцию миокарда и уровень сердечного выброса.
• Лучевая диагностика. Патологии позвоночника определяют по данным рентгенографии, компьютерной томографии. Для оценки состояния сосудов проводится КТ-ангиография с 3D-реконструкцией, которая дает наиболее полную информацию и позволяет правильно выбрать тактику лечения. По показаниям ее дополняют МР-ангиографией.
• Генетический анализ. Исследование генома – «золотой стандарт» для подтверждения диагноза и проведения дифференциальной диагностики, особенно при стертой клинической картине синдрома Лойса-Дитца. При проведении диагностики рекомендуется проверять все известные гены, которые ассоциированы с патологиями соединительной ткани.

Дифференциальная диагностика

Синдром Лойса-Дитца необходимо отличать от более частых и широко известных соединительнотканных патологий – синдромов Марфана, Элерса-Данлоса, Билса, Шпринтцена-Гольдберга. Дифференциальную диагностику также проводят с MASS-фенотипом и синдромом гипермобильности суставов. При отсутствии патогномоничных скелетных аномалий следует исключить семейные аневризмы и расслоения грудной аорты (несиндромные АРГА).

Визуализация плода при синдроме Лойса–Дитца 4-го типа. (а) Эхокардиограмма плода на сроке беременности 26 недель, показывающая умеренное расширение корня аорты. (б) Трехмерное ультразвуковое изображение лица плода на 31 неделе.

Консервативная терапия

Специфическое лечение болезни пока не разработано. Ведением пациентов с таким диагнозом занимается мультидисциплинарная команда врачей, которую составляют с учетом ведущих клинических проявлений синдрома. Немедикаментозные методы терапии включают отказ от контактных и экстремальных видов спорта, диспансерное наблюдение для контроля динамики заболевания, ограничение кофеина и других веществ, стимулирующих сердечно-сосудистую систему.

Поскольку расслоение аорты при синдроме Лойса-Дитца происходит в более молодом возрасте, чем при синдроме Марфана, больным назначают медикаментозную профилактику. С этой целью используют бета-адреноблокаторы и блокаторы рецепторов ангиотензина – препараты, которые уменьшают нагрузку на сердце и магистральные сосуды. При аллергических осложнениях применяются антигистаминные средства, топические и системные глюкокортикостероиды.

Хирургическое лечение

Кардиохирургическое вмешательство проводят при расширении аорты более 4 см у взрослых или 2-2,2 см у детей, при увеличении диаметра сосуда более чем на 5 мм за год. При синдроме Лойса-Дитца рекомендуется открытая операция, поскольку при эндоваскулярных методиках повышается риск осложнений. Помощь челюстно-лицевых хирургов необходима при тяжелых аномалиях лицевого черепа. При нестабильности шейного отдела позвоночника проводится его хирургическая фиксация.

Без лечения люди с синдромом Лойса-Дитца живут около 25-35 лет, а основной причиной смерти считается разрыв аорты. Благодаря современным кардиохирургическим операциям прогноз значительно улучшился, ожидаемая продолжительность жизни увеличилась на несколько десятков лет. Профилактика спорадических вариантов болезни отсутствует. При семейных формах синдрома возможно проведение предимплантационного генетического тестирования в протоколах ЭКО.