Синдром гиперинсулинизма-гипераммониемии (Гипераммонийная лейцинчувствительная гипогликемия)

Синдром гиперинсулинизма-гипераммониемии (ГИ/ГА, гипераммонийная лейцинчувствительная гипогликемия) относится к группе врожденных гиперинсулинизмов (ВГИ). Синдром ГИ/ГА считается вторым по частоте в этой категории, его доля среди всех первичных гиперинсулинизмов составляет около 15%. Общая встречаемость заболевания по всему миру – 1:300000-500000 новорожденных. Статистические данные по Российской Федерации отсутствуют.

Непосредственной причиной синдрома гиперинсулинизма-гипераммониемии выступают мутации гена GLUD1. Данный ген кодирует энзим глутаматдегидрогеназу, осуществляющий превращение глутамата в альфа-кетоглутарат и аммоний. Активность ГДД регулируется с помощью воздействия активирующих и ингибирующих агентов. Основным ингибитором является гуанозин-5-трифосфат.

По отношению к ГДД мутация гена GLUD1 является активирующей, так как она значительно подавляет чувствительность глутаматдегидрогеназы к ингибиторам, что приводит к ее патологически повышенной активности. На сегодняшний день известно около 30 мутаций GLUD-1. Чаще других встречаются мутации в 11 и 12 экзонах, реже в 6 и 7.

В результате генетической мутации значительно возрастает активность глутаматдегидрогеназы. Данный фермент представлен во многих органах и тканях – в печени, головном мозге, почках и пр. Однако наиболее ярко его гиперфункция проявляется в поджелудочной железе. Повышенная концентрация альфа-кетоглутарата в бета-клетках ПЖ включается в цикл Кребса, благодаря чему образуется большое количество молекул АТФ, что в свою очередь, приводит к закрытию калиевых каналов, деполяризации клеточной мембраны и активному поступлению ионов кальция внутрь клетки.

В результате данных процессов происходит повышенная секреция инсулина и развитие гипогликемии. Сильнее всего активность ГДГ стимулируется аминокислотой лейцином, присутствующей в любой белковой пище. Поэтому часто приступы провоцируются именно приемом белка (белково-индуцированная гипогликемия). При некоторых разновидностях мутаций GLUD-1 отмечается пониженная секреция глюкагона, что также вносит роль в развитие гипогликемических состояний.

Так как ГДГ участвует также в реакциях образования аммония, то ее активизирующая мутация приводит к гипераммониемии, однако классических признаков аммиачной интоксикации у пациентов с ГИ/ГА не наблюдается. До конца не ясным остается патогенез генерализованной эпилепсии, которая отмечается у некоторых больных. Исследователи предполагают патогенетическую роль нарушенного метаболизма нейромедиаторов, в частности, глуматата и сниженной концентрации гамма-аминомасляной кислоты в клетках головного мозга. Данные изменения могут вызвать гипервозбудимость нейронов и формирование судорожной активности.

Эпизоды гипогликемии у ребенка

В сравнении с другими формами врожденных гиперинсулинемий, синдром гиперинсулинизма-гипераммониемии имеет достаточно мягкое доброкачественное течение. Рост и масса тела при рождении нормальные. Клиническая манифестация чаще отмечается с 6-месячного возраста. Типично возникновение приступов гипогликемии после приема белковой пищи, хотя возможно и спонтанное их развитие натощак.

Эпизоды сопровождаются резкой слабостью, отказом от еды, сонливостью, потливостью. Могут появиться тонико-клонические подергивания мышц конечностей. Потери сознания обычно не происходит. Несмотря на гипераммониемию, характерных для нее признаков (головных болей, рвоты, инверсии сна) у больных с ГИ/ГА не наблюдается.

Из неблагоприятных последствий синдрома гиперинсулинизма/гипераммониемии можно отметить эпилептические припадки, которые развиваются приблизительно у 50% больных. В отсутствие лечения, длительно повторяющие эпиприступы приводят к неврологическим поражениям, изменениям в психо-поведенческой сфере – медлительность, тугоподвижность в мышлении и речи и пр. Непроизвольные мышечные подергивания во время гипогликемических приступов могут привести к падениям и различным травмам – ушибам, переломам.

Пациенты с синдромом гиперинсулинизма/гипераммониемии находятся под наблюдением неонатологов, педиатров, эндокринологов. При общем осмотре больного вне приступа гипогликемии никаких отличительных особенностей не обнаруживается. Заподозрить синдром ГИ/ГА можно лишь по анамнестическим данным – был ли диагностирован врожденный гиперинсулинизм у кого-либо из близких родственников, провоцируются ли приступы протеиновой пищей. Для уточнения диагноза и оценки состояния пациента назначается дополнительное обследование, которое включает:

• Анализы крови и мочи. Наиболее характерный лабораторный признак в биохимическом профиле – сниженная концентрация глюкозы в крови, особенно при проведении пробы с белковой нагрузкой. Уровень аммиака и инсулина повышен. Может наблюдаться респираторный алкалоз. В моче отмечается увеличенное содержание альфа-кетоглутарата, кетоновые тела не обнаруживаются.
• Генетические исследования. Относятся к методам подтверждающей диагностики синдромом ГИ/ГА. При проведении молекулярно-генетического исследования обнаруживается мутация GLUD1.
• ЭЭГ. Нейрофизиологическая диагностика играет вспомогательную роль. На электроэнцефалограмме регистрируется эпиактивность – волны и пики высокой амплитуды.

Дифференциальная диагностика

Синдром гиперинсулинизма/гипераммониемии зачастую может потребовать проведения дифференциальной диагностики. В первую очередь это касается случаев врожденного гиперинсулинизма, ассоциированного с другими генетическими мутациями (KCNJ11, ABCC8). При неправильно поставленном диагнозе для лечения могут быть назначены аналоги соматостатина, которые не имеют способности подавлять протеинзависимую секрецию инсулина, а, следовательно, неэффективны при синдроме ГИ/ГА.

Характерной особенностью гипераммониемии при данном заболевании, в отличие от наследственных нарушений цикла мочевины или вторичных гипераммониемий заключается в отсутствии клинических проявлений интоксикации аммиаком.

Генодиагностика синдрома гиперинсулинизма/гипераммониемии

Консервативная терапия

Некоторым пациентам с частыми гипогликемическими эпизодами, провоцируемыми именно белковой пищей, рекомендуется коррекция диеты с ограничением продуктов, богатых протеином. Также для купирования тяжелой гипогликемии назначаются внутривенные инфузии раствора глюкозы.

В качестве патогенетической терапии применяются селективные агонисты калиевых каналов (АКК). Данные препараты предотвращают деполяризацию мембраны бета-клеток ПЖ, тем самым подавляя секрецию инсулина. Терапевтический эффект наступает не сразу, а через несколько дней после начала применения. Приступы гипогликемии удается предотвратить более чем у 90% больных.

Характерным побочным действием АКК является задержка жидкости. Примерно у половины пациентов отмечается отечный синдром, требующий назначения тиазидных диуретиков. Стоит отметить, что с возрастом необходимость в диуретической терапии значительно снижается. Крайне редкое нежелательное явление на фоне приема АКК – развитие острой легочной гипертензии у новорожденных.

У некоторых пациентов течение синдрома гиперинсулинизма/гипераммониемии настолько мягкое и доброкачественное, что никакого лечения, в том числе и диетотерапии не требуется. Несмотря на наличие эпилептических припадков, после назначения патогенетической терапии АКК, необходимости в дополнительном приеме противосудорожных средств нет.

В редких ситуациях, при резистентности или непереносимости АКК, для борьбы с гипогликемиями могут быть применены следующие ЛС:

• Глюкагон. Являясь контринсулярным гормоном, глюкагон очень хорошо купирует гипогликемию. Однако, в силу короткого действия не пригоден для длительного применения.
• Блокаторы кальциевых каналов (БКК). Данная фармакологическая группа способна оказывать небольшой супрессорный эффект на секрецию инсулина.

Экспериментальное лечение

Продолжаются исследовательские работы по поиску и разработке лекарственных препаратов для эффективного предотвращения гипогликемий у больных с синдромом гиперинсулинизма/гипераммониемии. Имеются данные об успешном применении ингибиторов рецепторов mTOR в качестве инсулиностатической терапии. Однако из-за большого числа побочных эффектов, многие исследователи не рекомендуют их использование.

Предполагается целесообразность использования прямых ингибиторов ГДГ. Таким эффектом обладают катехины – органические вещества из группы флавоноидов. На сегодняшний день данных об их клинической эффективности нет.

В подавляющем большинстве случаев синдром гиперинсулинизма/гипераммониемии протекает доброкачественно и имеет благоприятный прогноз. Почти все пациенты хорошо поддаются патогенетической терапии, а некоторым, и вовсе не требуется лечения. Методов первичной профилактики не существует. Необходимости в пренатальной диагностике данного заболевания в виду мягкости его течения, нет. Вторичная профилактика сводится к предотвращению гипогликемий.