Синдром Вернера (Прогерия взрослых)

Синдром Вернера (прогерия взрослых) назван в честь немецкого врача Otto Werner, который в 1904 г. описал характерную клиническую картину у четырех пациентов. Изучение заболевания продолжалось в первой половине ХХ века, генетические основы патологии обнаружены только в 1996 г., когда возможности молекулярно-генетической диагностики значительно расширились. Частота синдрома Вернера – 1 случай на 200 тыс. населения. В Японии патология встречается в 5-10 раз чаще, что связывают с «эффектом основателя» и большим количеством носителей мутантного гена.

Синдром Вернера возникает при мутациях в гене WRN, который расположен на коротком плече 8-й хромосомы и состоит из 35 экзонов (кодирующих участков). WRN необходим для процессов репликации и репарации ДНК, поэтому ген участвует в функционировании клеток всего организма и особенно важен для активно делящихся тканей. Известно свыше 60 различных мутаций, наиболее частой из которых признана R367Stp.

Прогерия Вернера наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. Для развития заболевания человек должен получить два мутантных аллеля – по одному от каждого из родителей. При этом родители выступают в роли носителей патологического гена и не имеют никаких клинических проявлений. Вероятность рождения больного ребенка у такой пары составляет 25%. Еще 50% детей будут носителями, а оставшиеся 25% – полностью здоровыми. Передача мутантных генов не зависит от пола.

Ген WRN отвечает за образование белка Вернера, необходимого для восстановления поврежденных нуклеиновых кислот. Он выполняет роль фермента геликазы, который расплетает двухцепочечную ДНК на две отдельные нити. Затем молекулы подлежат репарации – удалению точечных мутаций и участков повреждения, чтобы поддерживать структурную целостность и функциональную активность ДНК. В механизме репарации также участвует белок Вернера.

Мутантный WRN запускает синтез аномального протеина, который не выполняет свои функции и не транспортируется в клеточное ядро для взаимодействия с ДНК. Он расщепляется намного быстрее, чем нормальный белок Вернера, нарушая репликацию, репарацию и транскрипцию в ядре клетки. Недостаток специфического белка при синдроме Вернера провоцирует преждевременное укорочение теломер, что называют одним из основных молекулярных механизмов ускоренного старения.

Прогерия взрослых

В детском возрасте пациенты с синдромом Вернера развиваются нормально. Первые признаки прогерии возникают в 18-25 лет, у некоторых людей наблюдается раннее начало болезни в подростковом возрасте. Также возможно отсроченное появление симптоматики после 30 лет. Ввиду небольшого количества клинических наблюдений не удалось установить закономерность между сроком развития симптомов и воздействием экзогенных факторов риска.

Синдром Вернера вызывает внешние признаки старения. Кожа становится тонкой, сухой и дряблой, быстро появляются морщины, деформируется овал лица. Уменьшается количество подкожного жира, наблюдается гравитационный птоз мягких тканей, волосы стремительно седеют и выпадают. К 30-35 годам человек выглядит на несколько десятилетий старше своего паспортного возраста. К тому же большинство людей имеют низкий рост, высокий хрипловатый голос, признаки склеродермии.

У 99% больных с синдромом Вернера со временем возникает двусторонняя катаракта, которая становится причиной ухудшения и полной потери зрения. Среди пациентов чаще чем в популяции возникают эндокринные заболевания: гипогонадизм, бесплодие, сахарный диабет 2 типа. Зачастую наблюдается остеопороз – снижение минерализации костей, которое проявляется болями в костях, патологическими переломами.

При синдроме Вернера у молодых пациентов возникают тяжелые сердечно-сосудистые патологии, характерные для пожилого возраста. Большинство больных страдают от атеросклероза, который сопровождается поражением артерий разного калибра, признаками медиального кальциноза. Заболевание приводит к ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии. Главной причиной смерти больных считается инфаркт миокарда.

Второе осложнение – онкологические заболевания, причем мезенхимальные опухоли возникают в 10 раз чаще, чем в среднем в популяции. Пациенты находятся в группе высокого риска развития карциномы щитовидной железы, меланомы, саркомы мягких тканей, костных опухолей и злокачественных новообразований системы крови. Большинство этих патологий выявляются на поздней стадии, поэтому сопряжены с высоким уровнем смертности в первые 1-2 года от постановки диагноза.

Пациенты обращаются за первичной консультацией к врачам разных специальностей в зависимости от интенсивности клинических проявлений. Чаще всего посещают дерматолога, кардиолога, эндокринолога. После первичного осмотра и выявления множественных признаков преждевременного старения больных направляют на расширенное обследование к врачу-генетику. Для постановки диагноза назначаются следующие методы:

• Инструментальная диагностика. Перечень исследований определяется клиническими симптомами и возможными осложнениями синдрома. Пациентам проводят УЗИ сердца, УЗИ щитовидной железы, УЗИ органов малого таза. Для определения степени коронарного атеросклероза применяют коронарографию. Атеросклеротические поражения ЦНС оценивают по данным церебральной ангиографии, КТ или МРТ головного мозга.
• Генетический анализ. Исследование генома для выявления мутации WRN – единственный способ подтвердить наличие синдрома прогерии. Пациентам назначают комплексный скрининг на несколько видов мутаций, которые вызывают сходные клинические проявления. Если у больного есть родные братья и сестры, им рекомендовано пройти генетическое консультирование.
• Биохимические анализы крови. Выполняют липидограмму для определения уровня триглицеридов и разных групп липопротеидов, выявления дислипидемии и атеросклероза. В дальнейшем исследование повторяют регулярно для контроля динамики болезни, оценки эффективности терапии. Также врачей интересует уровень глюкозы и гликированного гемоглобина, показатели электролитов крови.
• Гормональный профиль. Поскольку прогерия Вернера сопряжена с нарушениями фертильности, недоразвитием женских и мужских гонад, необходимо оценить уровня эстрогенов, прогестерона, тестостерона, гонадотропных гормонов гипофиза. При подозрении на сахарный диабет определяют количество инсулина и С-пептида. Признаки рака щитовидной железы требуют анализа на тиреоидные гормоны.

Дифференциальная диагностика

У взрослых пациентов синдром Вернера дифференцируют с детской формой прогерии – синдромом Хатчинсона-Гилфорда, который впервые проявляется в возрасте до 2 лет, а к 20 годам приводит к множественным внешним и внутренним изменениям в организме. При диагностическом поиске необходимо учитывать другие типы прогероидных синдромов: анемию Фанкони, синдром Блума, пигментную ксеродерму, синдром Ротмунда-Томсона, синдром Коккейна.

Консультация генетика

Специфическая терапия не разработана, поэтому усилия врачей направлены на продление и улучшение качества жизни пациентов, своевременную ликвидацию осложнений. Комплекс лечебных мероприятий подбирается индивидуально с учетом клинических проявлений синдрома. Основные направления терапии:

• Гиполипидемические препараты. Для контроля уровня липидов крови применяют разные группы лекарств: статины, фибраты, ингибиторы PCSK9, ингибиторы всасывания холестерина. В тяжелых случаях используют экстракорпоральные методы: липопротеиновый аферез, H.E.L.P.-терапию, плазмосорбцию.
• Бисфосфонаты. Препараты назначают для лечения остеопороза и профилактики остеопоротических переломов, поскольку они препятствуют потере костной массы. Для повышения эффективности терапию дополняют препаратами витамина Д и кальция.
• Замена хрусталика глаза. Операция – единственный способ вернуть человеку с катарактой нормальное зрение и предотвратить полную слепоту. Хирургическое вмешательство выполняют в максимально ранние сроки после диагностики заболевания.
• Косметологические процедуры. По возможности проводят маскировку и коррекцию преждевременных возрастных изменений с помощью инъекционных и аппаратных методов. Процедуры уменьшают выраженность признаков старения, замедляют их прогрессирование.

Поскольку синдром Вернера неизлечим и сопровождается тяжелыми соматическими заболеваниями, прогноз неблагоприятный. Пациенты умирают в возрасте 40-50 лет от сердечной недостаточности, осложнений онкопатологии. Меры первичной профилактики отсутствуют. Если в семье были случаи прогерии, перед планированием беременности требуется консультация генетика. По показаниям проводят зачатие методом ЭКО с предимплантационной генетической диагностикой.