Синдром «мозг-легкие-щитовидная железа»

Информация о сочетании гипотиреоза и респираторных нарушений, связанных с мутациями NKX2.1, впервые появилась в 1998 году. После изучения клинического случая с полной триадой симптоматики в 2005 году заболевание получило название синдром «мозг-легкие-щитовидная железа» (СМЛЩЖ), которое отражает все органы-мишени. Распространенность болезни не установлена вследствие ее крайней редкости – в медицинской литературе описано менее 200 случаев. Однако патология не теряет актуальности в клинической генетике, требует уточнения протоколов диагностики и лечения.

Синдром «мозг-легкие-щитовидная железа» развивается при мутации гена NKX2.1, который кодирует фактор транскрипции щитовидной железы. Существуют разные виды аномалий (инсерции, делеции, миссенс-мутации, нонсенс-мутации), от которых зависит тяжесть симптоматики. На практике чаще всего встречаются внутригенные делеции NKX2.1, в результате чего укорачивается молекула синтезируемого белка, возникают нарушения на этапе эмбриогенеза и функционирования органов.

В 38% случаев болезнь наследуется по аутосомно-доминантному механизму. Для появления синдрома ребенку достаточно получить мутантный аллель от одного из родителей. Поскольку мутантный ген находится на аутосоме в локусе 14q13, половые различия среди заболевших не определяются. Остальные 62% случаев заболевания «мозг-легкие-щитовидная железа» приходятся на мутации de novo, причина которых пока не установлена.

Фактор транскрипции играет важную роль в работе сразу трех органов: щитовидной железы, легких, головного мозга. В эндокринном органе он активируется с 7-й недели внутриутробного развития для синтеза тиреоглобулина, дифференцировки фолликулярных и С-клеток железы. В постнатальном периоде нормальное функционирование NKX2.1 необходимо для поддержания правильной внутренней структуры и функции ЩЖ.

В ЦНС фактор транскрипции нужен для эмбриогенеза переднего мозга во внутриутробном периоде, формирования коры и подкорковых нервных центров. В легких ген NKX2.1 также участвует в процессах эмбриогенеза и морфогенеза. Он необходим для синтеза белков системы сурфактанта, которые покрывают альвеолы и препятствуют их слипанию. У подростков и взрослых транскрипционный фактор влияет на активность пневмоцитов II типа, вырабатывающих сурфактант.

Респираторный дистресс-синдром у новорожденного с СМЛЩЖ

Синдром «мозг-легкие-щитовидная железа» характеризуется неоднородной клинической картиной. Триада симптоматики возникает у 50% пациентов, в 30% случаев поражается головной мозг и щитовидная железа, 10% случаев приходится на сочетанное поражение мозга и легких. У оставшихся 10% больных синдром «мозг-легкие-щитовидная железа» реализуется в виде изолированного нарушения неврологических функций, которое называют доброкачественной наследственной хореей.

Доброкачественная хорея встречается при 90-92% случаев синдрома и манифестирует у детей первого года жизни. Она характеризуется беспорядочными движениями туловища и конечностей, чрезмерно активной и неконтролируемой мимикой. Зачастую возникают атетозы – плавные стереотипные движения в конечностях. У части пациентов наблюдаются нарушения координации движений, мышечная гипотония, позднее начало ходьбы и замедленное развитие других моторных навыков.

Патология ЩЖ наблюдается у 70-90% пациентов. Тяжесть заболевания варьирует от функционального расстройства и бессимптомного повышения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) до полного отсутствия органа (агенезии). Манифестный вторичный гипотиреоз возникает в среднем у 39-45% больных. Он зачастую обнаруживается уже в периоде новорожденности при появлении затяжной желтухи, позднего отхождения мекония, хронических запорах.

Поражение дыхательной системы наблюдается у 67% людей с синдромом «мозг-легкие-щитовидная железа». В неонатальном периоде патология проявляет себя респираторным дистресс-синдромом новорожденных, который возникает независимо от срока родов. У старших детей и взрослых возможны интерстициальные заболевания легких, частые бронхолегочные инфекции, бронхиальная астма. Они проявляются хронической одышкой, тахипноэ, признаками церебральной гипоксии.

Органные поражения при синдроме «мозг-легкие-щитовидная железа» нередко сопровождаются аномалиями внешности вследствие стигм дизэмбриогенеза. У многих пациентов определяют слишком высокий лоб, широко расставленные глаза, недоразвитие челюстей и высокое небо. Такие изменения иногда дополняются тяжелыми аномалиями прикуса. Поскольку заболевание манифестирует в раннем возрасте, возможно отставание в психомоторном развитии, интеллектуальные нарушения.

Отдаленные последствия СМЛЖЩ определяются его фенотипом и представляют собой крайнюю степень выраженности клинических проявлений. При поражении головного мозга и щитовидной железы без вовлечения в процесс бронхолегочной системы летальные исходы не установлены. Присоединение легочной патологии повышает риск жизнеугрожающих осложнений, поэтому уровень смертности таких больных от дыхательной недостаточности и РДС-синдрома достигает 16-24%.

Первичное обследование проводится врачом-неонатологом или педиатром в зависимости от сроков манифестации заболевания. При выявлении врожденного гипотиреоза по данным неонатального скрининга и наличии стигм дизэмбриогенеза также рекомендуется консультация генетика. Ввиду редкости синдрома МЛЩЖ и полиморфизма симптоматики при постановке диагноза возникают сложности. Для полного обследования пациента назначается:

• УЗИ щитовидной железы. По результатам эхосонографии определяют размеры органа, наличие признаков гипоплазии и других нарушений эмбриогенеза. Дуплексное сканирование используется для оценки кровотока в железе. Инструментальную диагностику дополняют анализами на ТТГ, Т3 и Т4, антитела к тиреоглобулину и тиреопероксидазе.
• МРТ головного мозга. Магнитно-резонансная томография используется для выявления причины неврологической симптоматики. При синдроме «мозг-легкие-щитовидная железа» изменения в основном развиваются на ультраструктурном и биохимическом уровнях. Явные морфологические признаки в виде церебральной атрофии или дисгенезии подкорковых ядер определяются только в 20% случаев.
• Исследование легких. При классической рентгенографии обнаруживают ячеистую деформацию легочного рисунка, воздушные бронхограммы, инфильтративно-подобные участки затемнения. Для уточнения характера изменений в легких проводится бронхоскопия и бронхоальвеолярный лаваж. Иногда назначается биопсия для микроскопии и иммуногистохимического исследования образцов.
• Генетическое тестирование. Определение мутации NKX2.1 – основной способ подтверждения диагноза, с помощью которого исключают другие генетические синдромы и сочетанные врожденные пороки. Диагностика рекомендована всем пациентам, у которых имеется поражение органов-мишеней, и/или установлен отягощенный семейный анамнез.

Дифференциальная диагностика

Синдром дифференцируют с врожденным гипотиреозом, для которого характерно первичное снижение функции щитовидной железы и вторичные неврологические расстройства. Если на первый план выходят признаки поражения ЦНС, необходимо исключить перинатальную энцефалопатию, родовые травмы, хромосомные патологии, метаболические заболевания. Также исключают РДС-синдром недоношенных, альтернативные причины появления хореи: инфекции, острую ревматическую лихорадку, аутоиммунную патологию.

УЗИ щитовидной железы

Этиопатогенетическая терапия СМЛЩЖ пока не разработана, поэтому назначаются симптоматические препараты с учетом проявлений заболевания в каждом конкретном случае. Эффективность лечения сложно оценить ввиду малого количества наблюдений, отсутствия рандомизированных клинических исследований. В практической медицине при синдроме «мозг-легкие-щитовидная железа» в основном назначаются такие направления терапии:

• Дофаминергические лекарства. Медикаменты используются для купирования признаков хореи и других двигательных расстройств. Однако применение препаратов ограничено ввиду риска дозозависимой дискинезии, поэтому в качестве альтернативы могут назначаться нейролептики, транквилизаторы, стимуляторы ЦНС.
• Гормонотерапия. Всем пациентам с субклиническим и манифестным гипотиреозом рекомендована заместительная терапия препаратами L-тироксина. Своевременное назначение гормонов обеспечивает нормальное физическое и интеллектуальное развитие.
• Моноклональные антитела. Препараты, которые подавляют активность фактора некроза опухоли и других цитокинов, признаны перспективным направлением лечения. Они уменьшают проявления дистресс-синдрома у младенцев, противодействуют нарушениям синтеза сурфактанта в легких.
• Респираторная поддержка. Пациентам с тяжелыми дыхательными расстройствами требуется кислородотерапия. С учетом вида и тяжести болезни она применяется только при обострениях в рамках стационара либо как регулярная домашняя оксигенотерапия, которая проводится с помощью портативных кислородных концентраторов.

При изолированном поражении щитовидной железы и ЦНС прогноз более благоприятный, поскольку эти состояния можно купировать медикаментами и поддерживать удовлетворительное самочувствие пациентов. При классической триаде с вовлечением бронхолегочной системы исход определяется тяжестью дыхательных нарушений. Эффективные меры профилактики отсутствуют ввиду редкости синдрома, высокой вероятности формирования мутаций de novo.