Онкогенная остеомаляция (Опухоль-индицированная остеомаляция)

Опухоль-индицированная (онкогенная) остеомаляция впервые описана в 1947 году английским физиологом и специалистом по экспериментальной медицине Р.А. МакКансом. Детальное описание нозологии появилось в 1959 году благодаря швейцарскому эндокринологу А. Прадеру. В современной онкологии известно около 900 случаев заболевания, причем у мужчин проблема встречается чаще и протекает тяжелее, чем у женщин. Ввиду трудностей в постановке диагноза и выявлении первопричины проблемы истинная распространенность онкогенной остеомаляции может быть намного выше.

Большинство случаев онкогенной остеомаляции возникают у пациентов с фосфатурическими мезенхимальными опухолями. Это доброкачественные новообразования диаметром 1-4 см, которые располагаются в мягких тканях или в костях. В основном они поражают нижние конечности, область головы, крупные суставы разных зон тела. Мезенхимальные опухоли продуцируют избыток фактора роста фибробластов 23 (ФРФ23, FGF23), в результате чего нарушается обмен фосфора и витамина Д.

Иногда онкогенная остеомаляция возникает при опухолях другой гистологической структуры, клетки которых способны синтезировать ФРФ23. Заболевание развивается при доброкачественных новообразованиях: атероме, гемангиоме, и злокачественных процессах: остеосаркоме, раке щитовидной железы, толстой кишки, легких. У женщин причиной болезни изредка выступает рак молочной железы, у мужчин – рак предстательной железы.

FGF23 – белок из семейства ростовых факторов фибробластов, который обладает эндокринными свойствами. У здоровых людей он вырабатывается клетками костной ткани в ограниченных количествах. ФРФ23 уменьшает содержание фосфора в крови, усиливает его выведение с мочой, снижает активность натрий-зависимых фосфатных транспортеров и угнетает выработку активных форм витамина Д в почках. Помимо регуляции метаболизма, FGF23 влияет на работу миокарда, печени, иммунной системы.

В норме количество ФРФ 23 регулируется уровнем кальция, фосфатов, паратгормона, витамина Д и других биоактивных веществ. При онкогенной остеомаляции наблюдается повышенный неконтролируемый синтез ростового фактора. Избыток этого вещества приводит к усиленной экскреции фосфора в почечных канальцах и значительному дефициту 1,25(OH)D. Метаболические изменения вызывают вымывание минералов из костной ткани, в результате чего возникает остеомаляция.

Боль в костях при онкогенной остеомаляции

Болезнь развивается медленно и имеет неспецифические клинические проявления. Она может возникать на любом отрезке жизни – от периода детства до пожилого и старческого возраста. Основным признаком онкогенной остеомаляции является болевой синдром, который наблюдается у 98-99% пациентов. При поражении костной ткани возникают хронические боли в конечностях, спине, ребрах и других участках тела. Дискомфорт усиливается при движениях и уменьшается после отдыха.

В 65% случаев болевой синдром сопровождается слабостью в мышцах, из-за чего человеку сложно подолгу ходить, подниматься по лестнице, удерживать тяжелые предметы. При онкогенной остеомаляции наблюдается повышенная утомляемость, снижение работоспособности и переносимости физических нагрузок. При прогрессировании болезни кости становятся хрупкими, поэтому возникают патологические переломы при небольшом механическом воздействии.

При отсутствии лечения остеомаляция прогрессирует и становится причиной костных деформаций: килевидной грудной клетки, кифоза, поражения суставов. У больных уменьшается рост, возникает неуклюжая или «утиная» походка. При длительной гипофосфатемии возникает тяжелая проксимальная миопатия и мышечная атрофия. Остеомаляция особенно опасна для детей, у которых возможна остановка роста и физического развития, искривление ног и позвоночника, размягчение костей черепа.

Серьезную проблему составляют множественные переломы костей: у 24-25% больных происходит 2-3 травмы, у 9% – 4 и более травмы в разных местах скелета. Чаще всего поражаются бедренные кости, ребра, позвонки. Сочетанные переломы становятся причиной деформации костей, образования ложных суставов, длительной иммобилизации, которая опасна для пожилых людей и пациентов с тромбофилией. Тяжелые формы онкогенной остеомаляции приводят к инвалидизации больных.

Признаки остеомаляции требуют консультации ортопеда-травматолога. При подозрении на метаболический характер нарушений больного направляют к эндокринологу, онкологу. Ввиду редкости заболевания, неспецифичности симптомов и сложной лабораторной диагностики от появления первых симптомов до постановки диагноза проходит в среднем 3-4 года. Чтобы определить онкогенную остеомаляцию, используются такие методы обследования:

• Лучевая диагностика. При рентгенографии скелета определяется диффузная остеопения, признаки свежих или заживших переломов. Для визуализации опухолей назначают мультиспиральную компьютерную томографию костей скелета. Чтобы подтвердить наличие фосфатурических мезенхимальных новообразований, проводят сцинтиграфию с технецием или октреотидом, ПЭТ/КТ с солями галлия.
• Биохимические анализы. При исследовании крови определяют тяжелую гипофосфатемию, низкий уровень активного метаболита 1,25(OH)D и витамина Д 25(OH). Такие изменения сопровождаются компенсаторным увеличением уровня паратгормона и кальция. Для оценки обмена фосфора проводится анализ мочи, который показывает повышенную экскрецию микроэлемента, снижение индекса реабсорбции менее 85%.
• Анализ на FGF23. Определение специфического ростового фактора помогает уточнить диагноз при нестандартной клинической картине. При онкогенной остеомаляции этот показатель повышается в 3-20 раз, по сравнению с верхней границей нормы. Концентрация ФРФ23 коррелирует с размерами и степенью активности мезенхимальной опухоли.
• Гистологический анализ. При исследовании удаленной опухоли определяют полиморфные изменения: миксоматоз матрикса, веретеновидный клеточный компонент, жировые включения, микрокисты и очаги кровоизлияний. Для верификации диагноза проводят анализ на экспрессию фибробластического фактора роста 23, рецептора соматостатина 2А.

Дифференциальная диагностика

Онкогенную остеомаляцию дифференцируют с другими причинами гипофосфатемии: отравлением тяжелыми металлами, первичным гиперпаратиреозом, эктопической секрецией ПТГ, осложнениями после лечения диуретиками. Необходимо исключить наследственные болезни: синдром Фанкони, генетические варианты остеомаляции (ARHPR, ADHPR и XLHPR). Дифференциальную диагностику также проводят с гипофосфатемическим рахитом, дефицитом витамина Д, фосфатным диабетом.

Сцинтиграфия костей (слева и справа) показывает зоны повышенного поглощения радиоактивного индикатора. Рентгенография (в центре) демонстрирует область разрежения костного вещества в средней трети правого бедра

Хирургическое лечение

Метод выбора – полное удаление опухоли, секретирующей FGF23. Тактика проведения операции подбирается индивидуально с учетом размеров и локализации новообразования. Уже через 20-30 минут после успешного хирургического вмешательства в крови снижается уровень ФРФ23, спустя 2-7 суток нормализуется концентрация фосфора. Радикальное иссечение опухоли показывает хорошие отдаленные результаты: риск рецидива составляет не более 5% при злокачественном типе новообразования.

Консервативная терапия

При неоперабельных опухолях применяют медикаментозную терапию для улучшения показателей фосфатного обмена. Больным назначают препараты фосфора и активных метаболитов витамина Д, дозировки которых подбираются индивидуально. Лечение сопровождается регулярным лабораторным контролем фосфатемии и уровня паратгормона для профилактики гиперпаратиреоза. Для подавления активности опухоли иногда применяют лучевую терапию, химиотерапию, комбинацию этих методов.

На сегодняшний день для терапии онкогенной остеомаляции доступен экспериментальный препарат ­– моноклональное антитело к белку ФРФ23. Он подавляет активность ростового фактора, снижает экскрецию фосфора, препятствует разрушению костей. Лекарство показывает хорошие краткосрочные эффекты, однако оно не влияет на прогрессирование опухоли и применяется только при неоперабельных новообразованиях. Препарат зарегистрирован за рубежом, но пока отсутствует в России.

После радикального удаления опухоли симптомы полностью исчезают, минеральный обмен восстанавливается. В литературе зафиксированы лишь единичные случаи рецидивов, поэтому отдаленный прогноз благоприятный. При неоперабельных новообразованиях исход зависит от тяжести гипофосфатемии, клинических проявлений остеомаляции. Профилактика заключается в своевременной диагностике и хирургическом лечении соединительнотканных опухолей, имеющих гормональную активность.