Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы (MCAD-дефицит)

Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы (MCAD-дефицит, MCADD) был впервые описан в 1976 году Н.Грегерсоном как суберилглицинурия. Эпидемиологические данные по России отсутствуют. Распространенность MCAD-дефицита в странах Европы и США, по разным сведениям, составляет 1:5 000 - 1:27 000 новорожденных. Полное название заболевания – дефицит ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот со средней углеродной цепью, так как существует также дефицит ацил-КоА дегидрогеназы с длинной, очень длинной и короткой цепью. MCADD является наиболее часто встречающейся.

Непосредственным этиологическим фактором дефицита ацил-КоА-дегидрогеназы является мутация гена ACADM, который кодирует митохондриальную дегидрогеназу, расщепляющую среднецепочечные жирные кислоты (С4-С12) до ацетил-КоА. Ген расположен в локусе 1p22.1. Чаще встречается точечная мутация (в 90-95% случаев). В 11-м экзоне аденин заменяется на гуанин.

Чтобы генетический дефект проявился клинически, необходимо возникновение метаболического стресса – голодания, интенсивной физической нагрузки, инфекционного заболевания с высокой лихорадкой и пр. Данные факторы чаще всего и провоцируют приступы MCADD.

В результате недостаточности ацил-КоА-дегидрогеназы нарушается бета-окисление ЖК, которое служит одним из основных источников ацетил-КоА, необходимого для цикла трикарбоновых кислот и синтеза кетоновых тел. Патологические проявления начинают развиваться в условиях, когда углеводные запасы истощаются, и энергетическая потребность покрывается за счет липидов. Из-за неполноценности фермента ацил-КоА-дегидрогеназы в организме накапливаются жирные кислоты и их метаболиты, являющиеся токсичными.

Развивается гипокетотическая гипогликемия, метаболический ацидоз, гипераммониемия. При истощении углеводных запасов нервная ткань начинает активно использовать кетоновые тела как энергетический субстрат, поэтому дефицит кетоновых тел особенно негативно сказывается на функционировании центральной нервной системы. Для связывания и нейтрализации токсичных ЖК расходуется карнитин, из-за чего развивается вторичный дефицит карнитина.

Судороги у ребенка

Тяжесть клинических проявлений дефицита ацил-КоА-дегидрогеназы может значительно варьировать даже внутри одной семьи. Известны случаи бессимптомного носительства мутации у ребенка, который был обследован в связи с больным сибсом. Примерно у 12% в течение всей жизни не возникает никаких симптомов. Возможна молниеносная манифестация в виде синдрома «внезапной смерти младенца». Однако чаще течение носит интермиттирующий характер.

Средний возраст начала заболевания – от 6 месяцев до 2 лет. Неонатальный период является критическим. Во время голодания или вирусной инфекции возникает многократная рвота, мышечная гипотония, учащение дыхания. Часто наблюдается выраженная сонливость, заторможенность ребенка. Живот увеличивается в размерах за счет гепатомегалии.

В половине случаев отмечается печеночная энцефалопатия с гипераммониемией. У 43% детей во время приступа развиваются эпилептические судороги. Во взрослом возрасте приступы чаще провоцируются тяжелой физической нагрузкой или приемом алкоголя. Клинические признаки практически те же, что и у детей, однако чаще имеют меньшую тяжесть.

Основную опасность представляют приступы MCADD. Во время метаболического криза среди 25% новорожденных с дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназы при отсутствии своевременной терапии наступает внезапная смерть. Причинами летального исхода выступают остановка дыхания и остановка сердца. Энцефалопатия может иметь отдаленные последствия в виде задержки психомоторного развития – нарушение речи, ухудшение концентрации внимания и пр.

Курацией больных с дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназы в зависимости от возраста и тяжести состояния пациента занимаются неонатологи, педиатры, реаниматологи. При сборе анамнеза очень важно уточнить, страдает ли данным заболеванием кто-либо из членов семьи. Также обязательно выясняется, предшествовал ли приступу период голодания, стресс, инфекция. При осмотре обращается внимание на мышечную гипотонию, угнетенное сознание, увеличение размеров печени. Также возможна желтушность кожи и склер. Назначается дополнительное обследование, включающее:

• Биохимический анализ крови. Отмечается гипогликемия, повышенная концентрация аммиака, печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), билирубина.
• PH крови. Кислотно-щелочное равновесие во время криза смещено в кислую сторону.
• Энзимологические исследования. В культуре кожных фибробластов и лимфоцитах отмечается сниженная активность среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы.
• Масс-спектрометрия. В крови и моче во время криза выявляется повышенная концентрация различных дикарбоновых кислот – адипиновой, субериновой, себациновой и пр. Также отмечается сниженное содержание свободного карнитина.
• Генетические исследования. Молекулярно-генетическими исследованиями обнаруживается мутация ACADM. Самый часто встречающийся генотип – c.985A>G, (K329E), p.(Lys329Glu).

Дифференциальная диагностика

Дифдиагностика MCADD проводится с другими наследственными метаболическими расстройствами – недостаточность длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы, дефицитом пируватдегидрогеназы, гликогенозами и т.д.

Генодиагностика MCADD

Основной компонент лечения MCADD – предотвращение голодания. Большинство метаболических нарушений может быть скорректировано соблюдением диеты, главный смысл которой заключается в минимизации использования жиров в качестве энергетического субстрата. Кормление новорожденных обязательно должно быть регулярным, недопустимы пропуски в приемах пищи, интервал между кормлениями не более 3 часов.

В рационе уменьшается количество жиров и увеличивается количество углеводов для устранения гипогликемии и подавления липолиза. Взрослым пациентам крайне рекомендуется отказаться от приема алкоголя, который может спровоцировать гипогликемию и метаболический криз. Также используются следующие лекарственные препараты:

• Глюкоза. Для купирования тяжелой гипогликемии необходимо внутривенное введение растворов глюкозы.
• Бикарбонаты. В случае развития декомпенсированного ацидоза назначается инфузионная терапия гидрокарбонатом натрия.
• Бензоаты. Для обезвреживания аммиака применяется бензоат натрия.
• Левокарнитин. Патогенетически обосновано применение препаратов карнитина для связывания ЖК и устранения карнитиновой недостаточности.
• Противосудорожные ЛС. При развитии судорог применяются противоэпилептические средства. Крайне рекомендуется избегать назначения вальпроатов, так как при у больных MCADD препараты вальпроевой кислоты способны вызвать печеночную недостаточность.

Своевременная диагностика и правильно подобранная диета обеспечивают благоприятный прогноз с минимальным количеством осложнений. При отсутствии лечения летальность может достигать 25%. Поражение нервной системы зачастую имеет неблагоприятные последствия – задержка НПР и т.д. Первичная профилактика заключается в пренатальной диагностике и медико-генетическом консультировании. В культуре амниоцитов определяется дегидрогеназная активность, а в биоптате хориона выявляется генетическая мутация. Вторичная профилактика сводится к минимизации приступов путем предупреждения инфекций, голодового стресса и пр.