Гепатоцеллюлярная карцинома у детей

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) – самая частая форма рака печени, которая составляет 85% случаев. Она занимает 6-е место по распространенности среди всех вариантов онкопатологии. Заболевание преимущественно развивается у взрослых пациентов на фоне фиброза и цирроза печени. Гепатоцеллюлярная карцинома у детей встречается крайне редко – 1 случай на 2 млн. населения, причем у мальчиков она диагностируется в 2-3 раза чаще. Пик диагностики заболевания приходится на подростковый возраст, у детей младше 5 лет описаны лишь единичные случаи болезни.

Этиологическая структура гепатоцеллюлярной карциномы у детей значительно отличается от таковой у взрослых пациентов. В педиатрической практике не более 30% случаев рака ассоциированы с циррозом, дистрофией или другими хроническими заболеваниями печени. В остальных 70% случаев точные причины развития онкопатологии не установлены. Риск развития раковой опухоли возрастает у детей, которые имеют следующие факторы риска:

• Врожденные патологии. ГЦК зачастую возникает при нарушениях обмена веществ: гликогенозе III типа, болезни Вильсона, тирозинемии I типа. Развитию болезни способствует внутрипеченочный холестаз, аномалии желчных протоков при синдроме Алажиля.
• Неонатальный гепатит. В группе риска находятся дети, рожденные от матерей с HBV- или HCV-инфекцией. Вероятность передачи возбудителя во время беременности составляет около 2%, в родах – от 5% до 90%, что зависит от вирусной нагрузки и наличия HBeAg в крови женщины.
• Генетические мутации. Заболевание чаще возникает у детей с аномалиями белка бета-катенина, отвечающего за межклеточное взаимодействие. Наиболее распространенные виды мутаций: CTNNB1, MET, TP53, TERT.

В развитии гепатоцеллюлярной карциномы выделяют 3 этапа опухолевого процесса: инициация, промоция, прогрессия. При прохождении этих стадий формируется объемное новообразование, которое состоит из атипичных гепатоцитов, склонных к неконтролируемому делению и инвазивному росту. Для печеночно-клеточного рака у детей характерны крупные клетки с хорошо различимым хроматином, гиалиновые включения в цитоплазме, строма с ламеллярными волокнами коллагена.

По патоморфологическим особенностям онкопатология делится на 2 группы: ГЦР «de novo» и ГЦР при наличии основного заболевания печени. Первая категория включает 3 гистологических варианта рака: классический, фиброламеллярный, ГЦР с чертами гепатобластомы. Для стадирования заболевания в детской онкологии используют стандартную классификацию по системе TNM (8-я редакция, 2017 г.). Гепатоцеллюлярная карцинома имеет 4 стадии:

• I стадия. Одиночное новообразование размером до 2 см, независимо от наличия сосудистой инвазии, либо опухоль более 2 см в диаметре без сосудистой инвазии.
• II стадия. Единичный очаг ГЦК более 2 см с сосудистой инвазией или множественные злокачественные новообразования с диаметром не более 5 см.
• III стадия. Одиночные или множественные раковые опухоли свыше 5 см, которые могут прорастать в печеночную или воротную вену, висцеральную брюшину, соседние органы.
• IV стадия. Рак любого размера при наличии вторичных очагов в регионарных лимфатических узлах и/или отдаленных метастазов.

Для стадирования гепатоцеллюлярной карциномы также применяют Барселонскую систему классификации (BCLC). Она включает 5 стадий – от нулевой (BCLC 0) до терминальной (BCLC D). При классификации рака учитывают не только размеры новообразования, но и состояние функций печени, клиническую картину заболевания, предполагаемую эффективность лечения. Для подбора методов терапии пользуются классификацией PRETEXT, которая учитывает степень распространения карциномы.

Гепатоцеллюлярная карцинома у ребенка

Для гепатоцеллюлярной карциномы, развивающейся в детском возрасте, характерно длительное скрытое течение. Клинические проявления возникают при значительном увеличении опухоли в размерах, снижении функций печени и общих нарушениях в организме, вызванных онкопатологией. При ГЦК у детей возникает дискомфорт и боли в животе, которые не имеют четкой локализации, не связаны с особенностями диеты или физической активностью. Болевой синдром сопровождается тошнотой, ухудшением аппетита, снижением массы тела.

При прогрессировании болезни появляются отеки нижних конечностей, увеличение окружности живота, хронические интенсивные боли в правом подреберье. Ребенок становится вялым и ослабленным, быстро утомляется при физической нагрузке. При нарушении обмена желчи возникает рвота, диарея, кожный зуд, желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек. Гепатоцеллюлярная карцинома иногда сопровождается длительным и необъяснимым повышением температуры тела.

У 22-25% детей с гепатоцеллюлярной карциномой возникает паранеопластический синдром – комплекс клинико-лабораторных изменений, вызванных наличием рака. Его основные проявления: гиперхолестеринемия, гипогликемия, эритроцитоз и тромбоцитоз. У 25% пациентов на момент постановки диагноза присутствуют метастазы в лимфатические узлы, костный мозг, легкие, структуры ЦНС. ГЦК изредка осложняется тромбозом воротной вены, нижней полой вены и правого предсердия.

При онкопатологии нарушаются физиологические функции гепатобилиарной системы, поэтому у детей с таким диагнозом со временем развивается печеночная недостаточность. Снижение способности к детоксикации становится причиной накопления продуктов азотистого обмена, развития печеночной энцефалопатии и комы. Дефицит разных типов белков проявляется массивными отеками, нарушением иммунитета, патологиями свертываемости крови.

Обследование ребенка с признаками онкопатологии печени – задача детского онколога. При физикальном осмотре обращают внимание на цвет кожных покровов, наличие сосудистых звездочек и других печеночных знаков, наличие и выраженность отеков. При пальпации живота определяют объемное образование в области печени, гепатоспленомегалию. Для постановки диагноза гепатоцеллюлярной карциномы у детей проводятся такие методы обследования:

• УЗИ печени. Эхосонографию назначают при первичном осмотре как скрининговый метод визуализации. С помощью ультразвука определяют объемное гиперэхогенное новообразование с повышенной васкуляризацией. По данным УЗИ также подтверждают или исключают сопутствующие заболевания гепатобилиарной системы.
• КТ печени. Компьютерная томография с контрастированием – наиболее распространенный и достоверный метод диагностики. На снимках определяют опухоль с размытыми контурами и неоднородной структурой, участки кальцификации, зоны гипер- и гиповаскуляризации. Для уточнения диагноза используют МРТ печени, ПЭТ/КТ.
• Биопсия печени. Морфологическая верификация – «золотой стандарт» в диагностике ГЦК и определении ее подтипа. Гистологический анализ дополняют иммуногистохимическим исследованием на гепатоцитарный антиген Hep Par 1, антитела к виллину, маркер СК19.
• Лабораторные анализы. При гепатоцеллюлярной карциноме у детей возрастает уровень альфа-протеина свыше 100 нг/мл или наблюдается увеличение показателя АФП более чем на 7 нг/мл в месяц. В биохимическом анализе крови определяют повышение билирубина и ферментов цитолиза, снижение общего белка. Для диагностики вирусной инфекции проводят анализы на маркеры гепатитов В и С.

Дифференциальная диагностика

Гепатоцеллюлярную карциному дифференцируют с гепатобластомой – самым частым видом онкопатологии печени у детей. Во время диагностического поиска исключают другие злокачественные опухоли: эмбриональную саркому, ангиосаркому, лейомиосаркому. Дифференциальную диагностику также проводят с очаговой узловой гиперплазией, аденомой печени, мезенхимальными опухолями (гемангиома, лимфангиома, гамартома), паразитарными болезнями (эхинококкоз, аскаридоз, амебиаз).

КТ органов брюшной полости. Гепатоцеллюлярная карцинома (белая стрелка)

Хирургическое лечение

Удаление опухоли проводят всем пациентам с резектабельной гепатоцеллюлярной карциномой. Оперативное вмешательство в 2 раза повышает показатели выживаемости и эффективности других видов терапии. Полная резекция возможна у 25% детей с ГЦК. У остальных пациентов проводят отсроченную операцию после неоадъювантной терапии или назначают малоинвазивные методы локальной деструкции опухоли: радиочастотную абляцию, радиоэмболизацию, трансартериальную химиоэмболизацию.

При противопоказаниях к резекции опухоли и отсутствии метастазов ГЦК рассматривают возможность трансплантации печени. Показания к пересадке определяют согласно миланским критериям, которые учитывают размеры и количество злокачественных очагов, признаки сосудистой инвазии. Детям, которые находятся в листе ожидания трансплантации, проводят bridge-терапию для замедления прогрессирования опухоли, down-staging терапию для уменьшения размеров новообразования.

Консервативная терапия

Лучевая терапия проводится пациентам с нерезектабельным раком для уменьшения массы опухолевой ткани, коррекции симптомов заболевания. Универсальные критерии для назначения радиотерапии отсутствуют, поэтому в педиатрической онкологии каждый случай рассматривается индивидуально. При гепатоцеллюлярной карциноме используется метод дистанционной 3D-лучевой терапии высокой точности.

Применение химиотерапии при ГЦК ограничено предоперационной подготовкой при нерезектабельных опухолях. У детей используют схемы лечения PLADO на основе препаратов платины и антрациклиновых антибиотиков с цитостатическим действием. В современной онкологии активно изучается роль иммунотерапии рака печени с помощью ингибиторов контрольных точек PD-1/PD/L1 и CTLA-4, низкомолекулярных мультикиназных ингибиторов.

Несмотря на развитие онкологии, терапия гепатоцеллюлярной карциномы вызывает трудности у практикующих врачей. Средний показатель 5-летней выживаемости у детей составляет 50-60%. Он возрастает до 70-80% при сочетании операции и лучевой терапии. При нерезектабельных опухолях показатель не превышает 20-30%. Для профилактики печеночно-клеточного рака показано диспансерное наблюдение детей с вирусными гепатитами и патологиями обмена веществ.