Гематотоксичность

Термин «лекарственная гематотоксичность» употребляется в практической медицине с 1934 года, когда была установлена способность аминофеназона (нестероидного противовоспалительного средства) вызывать агранулоцитоз. В современной фармакологии состояние относят к группе токсических проявлений лекарственной болезни. Патология возникает у 1-2 человек из 1000 пациентов, которые получают лечение потенциально гематотоксичными препаратами. Актуальность проблемы обусловлена высокой распространенностью, риском жизнеугрожающих осложнений.

Особая чувствительность системы крови к токсическому действию лекарств обусловлена активным обновлением клеток. В норме компоненты эритроцитарного, лейкоцитарного и тромбоцитарного звена вырабатываются со скоростью 1-3 млн. в секунду, а при возрастании потребности в определенном типе клеток эта скорость увеличивается в 8 раз. Непрерывное деление делает структуры уязвимыми к препаратам с цитостатическими и цитотоксическими свойствами.

Вероятность развития гематотоксичности определяется многими факторами: дозой и длительностью приема препарата, тяжестью основного заболевания, наличием патологий системы крови до начала фармакотерапии. В группе риска находятся пациенты, которые одновременно принимают более 4-х медикаментов (полипрагмазия), имеют сопутствующие патологии иммунной системы, находятся в ослабленном состоянии в результате болезни, травмы или хирургической операции.

Значимый фактор риска – острые или хронические патологии почек и печени. Органы отвечают за метаболические превращения большинства лекарственных средств, потому при их дисфункции есть риск накопления медикамента в организме. Вследствие этого стандартные терапевтические дозировки выводятся намного медленнее, поэтому препарат накапливается в крови и достигает токсического уровня.

Гематотоксичность возникает при поражении крови на разных уровнях: костный мозг, ретикуло-эндотелиальная система, форменные элементы в сосудах. Механизмы повреждающего действия разнообразны. Разрушение эритроцитов обусловлено внутрисосудистым гемолизом, активацией врожденной энзимопатии (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), образованием метгемоглобина. Наиболее опасным считается подавление эритроцитарного ростка в костном мозге.

Поражение гранулоцитарных лейкоцитов бывает при токсическом влиянии на стромальные клетки и клетки-предшественники либо только на периферические (циркулирующие в крови) клетки. Патология тромбоцитов вызвана миелосупрессией с преимущественным влиянием на мегакариоцитарный росток. Изменение функции коагуляции возникает при гипотромбинемии, дисбалансе тромбогенных (тромбоксан) и антитромбогенных (простациклин) факторов.

Лекарственная гипокоагуляция

В отечественной медицине широко применяется классификация, предложенная Э.Е. Козловским и А.Е. Лавровским. Все виды лекарственных поражений крови и кроветворных органов подразделяют на 4 категории согласно клинико-патогенетическим изменениям:

• Поражения эритроцитарного ряда. Самое опасное осложнение этой группы – апластическая анемия, возникающая под действием НПВС, сульфаниламидов, антиконвульсантов. Гематотоксичность становится причиной 12-24% случаев иммунной гемолитической анемии, вызывает эритроцитарные энзимопатии, метгемоглобинемию.
• Поражения лейкоцитарного ряда. Нейтропения и агранулоцитоз составляют около 40% в структуре проявлений гематотоксичности. Чаще всего патологии бывают при приеме НПВС (анальгин, индометацин), противоопухолевых, противоревматических, антибактериальных препаратов. При химиолучевой терапии в 0,4-20% случаев возникает острый миелоидный лейкоз.
• Поражения тромбоцитарного звена. Наиболее частое проявление – тромбоцитопения, которую способны вызывать более 100 лекарственных средств различных фармакологических групп. Изредка встречается тромбоцитопатия – функциональная несостоятельность клеток без их разрушения.
• Лекарственные коагулопатии. Гиперкоагуляция – типичный побочный эффект для селективных ингибиторов ЦОГ-2, эритропоэтина, оральных контрацептивов и глюкокортикостероидов. Гипокоагуляция возникает при приеме некоторых психотропных средств, антибиотиков широкого спектра действия, ошибочном подборе дозы прямых или непрямых антикоагулянтов.

Клинические проявления определяются типом пораженных клеток крови. При снижении числа эритроцитов возникает анемия, которая характеризуется бледностью кожи, слабостью, головокружениями и непереносимостью физических нагрузок. При гемолитическом варианте анемии возможно желтушное окрашивание кожи и склер глаз, увеличение селезенки. При апластической форме зачастую наблюдаются сопутствующие геморрагические осложнения.

Агранулоцитоз клинически проявляется неспецифическими признаками воспаления: ознобом, повышением температуры тела, потливостью, слабостью. Снижение защитных сил организма приводит к обострению тонзиллита, синусита и других хронических заболеваний. У многих пациентов возникают боли при жевании, спазм мускулатуры, язвы на слизистой оболочке полости рта. Прогрессирование иммунной недостаточности чревато генерализованными бактериальными осложнениями.

Тромбоцитопения и гипокоагуляция характеризуются спонтанными кровотечениями из носа, десен, легких, желудочно-кишечного тракта. На коже появляется геморрагическая сыпь, при незначительном механическом повреждении остаются синяки, возможны кровоизлияния в суставы. Гиперкоагуляция зачастую протекает бессимптомно до момента формирования тромба или тромбоэмболических осложнений.

Опасные последствия бывают при невозможности отменить лекарство, поздней диагностике гематотоксичности, наличии отклонений в показателях анализов еще до начала лечения. Анемия чревата сердечной недостаточностью, гипоксией, развитием анемической комы. Смертность при агранулоцитозе составляет 5-10%, при сопутствующих патологиях – возрастает до 30%. Тромбоцитопения осложняется массивной кровопотерей, гиперкоагуляция – инфарктом, инсультом, тромбоэмболией легочной артерии.

При появлении осложнений у пациента, который получает препараты с подтвержденной гематотоксичностью, необходима консультация лечащего врача и узкопрофильного специалиста – гематолога. При первичном обследовании обращают внимание на давность приема медикаментов, дозировки, основной диагноз и другие нюансы медицинской карты. Чтобы подтвердить осложнение фармакотерапии, проводятся исследования:

• Гемограмма. При гемолитической анемии определяют снижение эритроцитов и гемоглобина при высоком уровне ретикулоцитов. Для апластической анемии характерен низкий гемоглобин и аретикулоцитоз. При нейтропении уровень лейкоцитов составляет менее 1500 клеток на 1 мкл крови, при агранулоцитозе – менее 500 клеток. Тромбоцитопению диагностируют при снижении числа тромбоцитов менее 150 тыс. в 1 мкл.
• Биохимический анализ крови. На гемолитическую анемию указывает повышение уровня непрямого билирубина, который возникает вследствие усиленного распада эритроцитов. Анализ также необходим для оценки почечных и печеночных проб, чтобы выявить факторы риска гематотоксичности.
• Иммунограмма. Критическое снижение количества лейкоцитов и появление инфекционных осложнений требует контроля состояния иммунной системы. Проводится комплексный анализ для определения разных фракций Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, соотношения CD4/CD8 и фагоцитарного индекса.
• Пункция костного мозга. Исследование биоптатов необходимо для определения уровня поражения системы крови, исключения других заболеваний, которые поражают ростки кроветворения в костном мозге. Наиболее тяжелые гипорегенераторные изменения определяют при апластической анемии.

Дифференциальная диагностика

Лекарственную гематотоксичность дифференцируют с последствиями облучения, интоксикацией тяжелыми металлами, промышленными химикатами, средствами бытовой химии. Необходимо исключить поражения кроветворения, возникающие по другим причинам: при дефицитных анемиях, первичных и вторичных иммунодефицитных состояниях, аутоиммунных и онкологических заболеваниях.

Исследование системы крови

Первый шаг в терапии – отмена препарата, который вызвал осложнения. Если пациенту необходимо продолжать лечение, подбирают лекарства со сходным действием и меньшим риском побочных эффектов. По жизненным показаниям возможно продолжение приема медикамента, если его польза превышает вред для системы кроветворения. Для разработки оптимальной схемы фармакотерапии привлекают клинического фармаколога.

Второй шаг – восстановление нарушенных показателей. Нетяжелые формы гематотоксичности исчезают самостоятельно после прекращения действия причинного фактора. Иногда требуется применение колониестимулирующего фактора и эритропоэтина, инфузионная терапия, гемотрансфузии. В тяжелых ситуациях, в основном на фоне противоопухолевой терапии, для коррекции состава периферической крови пациенту требуется пересадка костного мозга.

Проявления гематотоксичности обратимы при условии своевременной отмены «виновного» медикамента. Восстановление показателей периферической крови занимает от 3-4 недель до нескольких месяцев. Риск летального исхода при тяжелых формах лекарственной болезни достигает 5-50% и зависит от множества факторов. Профилактика заключается в контроле гемограммы до начала и во время лечения, избегании полипрагмазии, использовании препаратов с высоким уровнем безопасности.